Van az a pont, amikor az orvosok már minden ismert lehetőséget kipróbáltak, a betegség mégsem hátrál. Egy új kezelés azonban ilyenkor is adhat esélyt: a beteg saját szervezetének erejét fordítja a kór ellen, és a döntő lépés egyetlen beadással megtörténhet.

Az immunsejtből „élő gyógyszer” lesz

A CAR-T-terápia alapötlete könnyen érthető: a beteg saját védekező sejtjeit megtanítják felismerni és elpusztítani a kóros sejteket.

Ezért nem egyszerűen egy újabb gyógyszerről van szó, hanem személyre szabott kezelésről, amelyhez minden esetben maga beteg sejtjeiből készül el az úgynevezett „élő gyógyszer”. Bizonyos vérképzőszervi daganatoknál akkor is hosszú időre visszaszoríthatja a betegséget, amikor a korábbi kezelések már nem használnak. Ezt az állapotot nevezik remissziónak, amely azonban nem minden esetben jelent végleges gyógyulást.

A kezelés főszereplői a T-sejtek, vagyis az immunrendszer azon sejtjei, amelyek képesek felismerni és elpusztítani a szervezetre veszélyes sejteket. A daganatos sejtek ugyanakkor gyakran elrejtőznek előlük. A CAR-T-technológia lényegében egy új „célfelismerő érzékelővel” szereli fel a T-sejteket, így azok már olyan célpontokat is észrevesznek, amelyeket korábban nem tudtak azonosítani.

Ezt a mesterségesen kialakított érzékelőt nevezik kiméra antigénreceptornak, röviden CAR-nak. A receptor külső része felismeri a kiválasztott célpontot, belső része pedig támadásra utasítja a T-sejtet. Bizonyos kezeléseknél ez a célpont a B-sejtek felszínén található CD19 nevű fehérje, amely egyfajta azonosító jelként szolgál. A módosított T-sejtek ezt a jelet követve találják meg a beteg sejteket

– magyarázta Nagy György, a Semmelweis Egyetem Reumatológiai és Immunológiai Klinikájának igazgatója, tanszékvezető egyetemi tanár, az MTA doktora.

A folyamat vérvételhez hasonló eljárással kezdődik, csakhogy itt egy különleges berendezés kiválogatja és összegyűjti a fehérvérsejteket, a vér többi részét pedig visszajuttatja a beteg szervezetébe. Ezt nevezik leukaferezisnek. Az összegyűjtött T-sejteket ezután laboratóriumba szállítják, ahol átalakítják, felszaporítják és szigorúan ellenőrzik, majd egyetlen infúzióval visszaadják a betegnek. Mivel a készítmény a beteg saját sejtjeiből készül, autológ kezelésnek nevezik.

A személyre szabott sejtek előállítása rendszerint 2–3 hetet vesz igénybe, egyes eljárásoknál legalább 12 napra van szükség. A sejtgyűjtéstől a beadásig tartó teljes időszak azonban 14–56 nap is lehet. A gyorsan romló állapotú betegek számára ez hosszú idő, ezért közben más kezelésekkel próbálják kordában tartani a betegséget.

A mostani eredmények mögött 6–7 évtized kutatómunkája áll. CAR-hoz hasonlóan módosított sejteket már az 1990-es években létrehoztak, az első klinikai próbák pedig a 2000-es évek elején kezdődtek. Az Egyesült Államokban 2017-ben, az Európai Unióban 2018-ban engedélyezték az első ilyen kezeléseket.

A következő nagy lépés az úgynevezett in vivo CAR-T lehet. Ennél a módszernél a sejteket nem a laboratóriumban alakítanák át, hanem a szükséges programozási utasítást közvetlenül a beteg szervezetébe juttatnák. Ez gyorsabbá és olcsóbbá tehetné a kezelést, ugyanakkor a folyamatot nehezebb ellenőrizni. A fejlesztés ezért még korai szakaszban jár, a széleskörű alkalmazás pedig távolabb van.

Áttörés, de nem csodaszer

A CAR-T-terápia egyik legismertebb története Emily Whitehead nevéhez kötődik. A kislány a vérrák egyik gyors lefolyású formájában, B-sejtes akut limfoblasztos leukémiában szenvedett, és a szervezete már nem reagált a kemoterápiára. Külön engedéllyel kapta meg a kísérleti CAR-T-kezelést, amely után a betegség tartósan visszaszorult.

Az áttörés jelentőségét egy 2014-ben megjelent tanulmány számai is mutatták: a kezelésben részesült 30 beteg közül 27-nél, vagyis 90 százalékuknál a hagyományos mikroszkópos vizsgálat egy hónappal később már nem mutatta ki a betegség egyértelmű jeleit. Fontos azonban, hogy ez nem feltétlenül azonos a végleges gyógyulással: érzékenyebb vizsgálatok még találhatnak visszamaradt beteg sejteket, a betegség pedig később visszatérhet. A CAR-T ráadásul nem mindenkinél hat, az eredmény tartóssága is betegenként eltér.

Jelenleg elsősorban olyan daganatoknál alkalmazzák, melyek a fehérvérsejtek egyik csoportjából, a B-sejtekből indulnak ki. Engedélyezett készítmények állnak rendelkezésre egyes B-sejtes leukémiák, valamint a diffúz nagy B-sejtes, a follikuláris és a köpenysejtes limfóma kezelésére. CAR-T-terápia myeloma multiplexben, vagyis a csontvelő egyik rosszindulatú betegségében is alkalmazható.

Gergely Lajos, a Debreceni Egyetem Klinikai Központ Belgyógyászati Klinikájának hematológiai szakorvosa, oktató orvosa szerint a visszatérő diffúz nagy B-sejtes limfómában a CAR-T 15–20 százalékkal javíthatja a túlélési esélyeket. Magyarországon évente mintegy 500 új esetet diagnosztizálnak. Konzervatív számítással is évi 50 ember életét jelenthetné, ha minden 100 betegből további 10-et sikerülne meggyógyítani.

Autoimmun betegségek esetén az immunrendszer tévedésből a saját szervezetet támadja meg. A CAR-T-terápia célja ilyenkor az, hogy eltávolítsa a hibás működésben szerepet játszó sejteket, majd lehetőséget adjon az immunrendszernek arra, hogy mintegy „újrainduljon”.

Nagy György egy súlyos lupuszban szenvedő fiatal nő esetét ismertette, aki a kezelés idején 20 éves volt. A betegség aktivitását jelző egyik ellenanyag szintje – az úgynevezett anti-dsDNS-érték – 5000 körüli szintről negatívvá vált, a beteg pedig 5–6 éve gyógyszer nélkül él. Ez rendkívül biztató eredmény, de egyetlen esetből még nem lehet általános következtetést levonni.

Egy körülbelül 70 éves magyar férfi egyszerre szenvedett limfómában és reumatoid artritiszben, vagyis sokízületi gyulladásban. Olyan CAR-T-kezelést kapott, amely két különböző célpontot, a CD19 és a CD20 jelzésű fehérjét is felismerte. Ezt nevezik tandem CAR-T-nek. A kezelés után mindkét betegsége gyógyszer nélkül is nyugalmi állapotba került; a tudományos közlemény egyéves utánkövetésről számolt be.

Ennek hátterében valódi gyógyszerrezisztencia, társbetegség, elhízás, pszichés tényező vagy akár a gyógyszerszedés elmaradása is állhat. Egy kínai programban olyan módosított sejteket alkalmaztak, amelyek kétféle célzott ellenanyagot is termeltek; mind a 3 kezelt betegnél jelentős javulást tapasztaltak.

Szisztémás szklerózisban – amely a bőrt és a belső szerveket is károsíthatja – az elmúlt 20–30 év kezelései csak szerény eredményeket hoztak. A 2022–2023-ban CAR-T-terápiával kezelt 6 betegnél azonban lassult a betegség romlása, valamint javult a bőr és a tüdő állapota. Ezek egyelőre kis betegszámú vizsgálatok. A széles körű alkalmazáshoz nagyobb kutatásokra van szükség, a hivatalos engedélyezés pedig még éveket vehet igénybe.

A kezelésnek súlyos ára lehet

Bár a módosított sejteket egyetlen infúzióval adják be, a CAR-T nem egyszerű kórházi kezelés. A beteg alkalmasságának megállapításától a sejtek levételén és szállításán át a laboratóriumi gyártásig minden lépést pontosan dokumentálni kell. Ezt követi a sejteket befogadó szervezet előkészítése, maga az infúzió, majd a szoros megfigyelés és a hosszú távú ellenőrzés.

A kezelés azért végezhető csak kijelölt csontvelő-transzplantációs centrumokban, mert ezekben egyszerre áll rendelkezésre a szükséges vérgyógyászati, laboratóriumi és intenzív terápiás háttér. A betegből levett sejtek attól a pillanattól kezdve gyógyszeralapanyagnak számítanak. Végig igazolni kell, hogy melyik betegtől származnak, hogyan szállították és alakították át őket, illetve valóban ugyanahhoz az emberhez kerülnek-e vissza.

A centrumoknak ezért szigorú gyógyszergyártási és nemzetközi szakmai előírásokat kell teljesíteniük. Ide tartoznak az úgynevezett ATMP-követelmények, amelyek a gén- és sejtalapú, különleges gyógyszerek előállítását szabályozzák, valamint az EBMT–JACIE nemzetközi minőségbiztosítási eljárásai. Minden központot auditálnak, sőt az egyes gyártók termékenként külön is ellenőrzik és minősítik az intézményeket. A prezentáció még az OGYÉI rövidítést használta, ezeknek a magyar hatósági feladatoknak egy részét azonban ma már a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ, az NNGYK látja el.

Az egyik legveszélyesebb szövődmény a citokinfelszabadulási szindróma, amelyet gyakran „citokinviharnak” is neveznek. Ilyenkor az immunrendszer rövid idő alatt nagy mennyiségű gyulladáskeltő anyagot bocsát ki, ami magas lázat, vérnyomásesést, légzési nehézséget és súlyos keringési problémákat okozhat.

Idegrendszeri mellékhatások is felléphetnek: a beteg zavarttá válhat, nehezebben beszélhet, ritkán pedig görcsroham is kialakulhat. Emellett megváltozhat a vérsejtek száma, és a legyengült védekezőképesség miatt megnőhet a fertőzések veszélye. A szövődmények megfelelő centrumban többnyire kezelhetők, ritkán azonban halálosak is lehetnek.

Ezért a beteg a kórházi kezelés után sem mehet egyszerűen haza. Legalább 2 hétig, általában 28 napig a kezelőcentrum közelében kell maradnia, hogy rosszullét esetén azonnal segítséget kaphasson. Később is kialakulhatnak tartós kezelést igénylő mellékhatások, ezért hosszú utánkövetésre és olyan hozzátartozóra is szükség van, aki figyeli a beteg állapotának változásait. A CAR-T tehát óriási lehetőség, de nem veszélytelen csodaszer: hatását és kockázatait csak felkészült központban lehet biztonságosan egyensúlyban tartani.

Európa gyorsít, Magyarország vár

A bemutatott adatok szerint Európában 2019-ben körülbelül 1000, 2025-ben már 17 500 CAR-T-kezelést végeztek: ez 6 év alatt 17,5-szeres növekedés. Magyarországon eddig mindössze 6–7, kiújult gyermekkori B-ALL-ban végzett kezelést finanszírozott a NEAK egyedi méltányossággal a Dél-pesti Centrumkórházban. Rendszerszinten finanszírozott felnőttellátás nincs.

A Debreceni Egyetem 2019 óta, a Dél-pesti Centrumkórház 2021 óta akkreditált; Szegeden, a Semmelweis Egyetemen és Pécsen további akkreditációkat terveznek, az első cél 5 centrum. A két hely klinikai vizsgálatokban húsznál kevesebb diffúz nagy B-sejtes limfómás és myeloma multiplexes beteget kezelt. Évente további 1–2 beteg jut el külföldre, például Izraelbe, Zágrábba, Milánóba, Bécsbe, Pozsonyba vagy Münchenbe; ez megterhelőbb és akár kétszer drágább út. A rutinfinanszírozás hiánya a további centrumok akkreditációs motivációját is gyengíti.

Az Európai CAR-T Térkép 2024. augusztusi adatai szerint tízmillió lakosra Csehországban 7,5, Szlovéniában 4,7, Horvátországban 2,6, Lengyelországban 2,3, Szlovákiában 1,8, Romániában 1,1, Magyarországon 1,0 minősített centrum jutott. A tanulmány legalább egy vizsgált gyártó által minősített központokat számolt, ezért ez nem azonos a hazai akkreditációk számával; a magyar érték így is a legalacsonyabb volt a hozzáféréssel rendelkező országok között.

Százmilliós ár, többéves patthelyzet

A sajtó kérdéseire adott válaszokból világossá vált: nem kizárólag az ár miatt nem jutnak hozzá a betegek a CAR-T-kezeléshez. Egy beavatkozás százmillió forintos nagyságrendű, külföldön a járulékos kiadásokkal akár 200 millió forintba is kerülhet. A beteg csak egyszer kapja meg a számára előállított sejteket. Ha ez elmarad, egymást követhetik a drága, mégis eredménytelen kezelések, a hosszú kórházi ellátással együtt akár 40–50 millió forintért. A teljes folyamatot nézve ezért a CAR-T kedvezőbb választás lehet, mint amit a százmilliós árcédula sugall.

A gyártó a magyar állami egészségbiztosítóval, a NEAK-kal állapodik meg az árról, amelyhez a sejtek szállítása és a személyre szabott termék előállítása is kapcsolódik. Az alku azonban nem old meg mindent: világos finanszírozási szabályok, kijelölt kezelési út, felkészült központok, szakemberek és gyors döntések is kellenek. A „házi” magyar kórházakban előállított CAR-T költsége a gyógyszergyári termék árának 20–30 százalékára csökkenhetne. Ehhez sejteket átprogramozó anyag, engedélyezett és ellenőrzött gyártás, valamint tisztázott felelősség szükséges. A gyári készítmény hivatalosan engedélyezett és egységes minőségű; a kórházi változat jelenleg csak jóváhagyott klinikai vizsgálatban adható. Rövid távon tehát a gyári kezelések hozzáférhetővé tétele, később a hazai gyártás lehet a megoldás.

A Dél-pesti Centrumkórház több milliárd forintos, 2020–2021 körüli uniós fejlesztésből létrehozta a szükséges épületet, gyártóberendezést, valamint a fagyasztási, tárolási és vizsgálati hátteret. A termelés mégsem indult el, mert nincs pénz az üzemeltetésre és a szakemberekre. Debrecenben is megvan a háttér egy része, de további engedélyek és intézményi felelősségvállalás kellenek. *Biztos finanszírozás mellett is legalább 2–2,5 év kellene a hazai gyártás beindításához.

A betegeknek azonban most van szükségük segítségre. A rendszeres finanszírozásról több mint 5 éve tárgyalnak a NEAK-kal. Gergely Lajos szerint

A magyar rendszer lassú és bürokratikus, bár betegségenként eltérő: egyes kezelésekhez könnyebb hozzáférni, mint az Egyesült Királyságban, máskor Németországtól maradunk el. Szlovéniában bizonyos gyógyszereknél 6 hónap után automatikussá válhat a finanszírozás.

Jelenleg két vérképzőszervi daganatok ellen alkalmazható, magyar képviselettel rendelkező termék jöhetett szóba. Egy harmadik engedélyezett készítménynek nem volt hazai képviselete, autoimmun betegségekre pedig egyetlen CAR-T-kezelést sem engedélyeztek. Ha több termék támogatást kapna, a kezelőorvos választhatna a beteg állapota, az eredmények, az előállítási idő és az ár alapján. Ezt korlátozhatja, ha a NEAK csak a legolcsóbb készítményt finanszírozza.

Évente 4–5, a gyermekkori leukémia egyik agresszív formájában (B-ALL), akár 120–130, a nyirokrendszer gyors lefolyású daganatában (diffúz nagy B-sejtes limfóma), valamint 30–50, a csontvelőt érintő myeloma multiplexben szenvedő betegnek lehetne szüksége a kezelésre. Már egy 30–40 beteggel induló program is előrelépés volna. Később 2–3 autoimmun betegség további évi 100–150 pácienst érinthet, a lehetőségek bővülésével pedig több ezer magyar beteg kerülhet szóba.

Ezt a jelenlegi két centrum nem tudná ellátni. A finanszírozás hiánya más intézményeket sem ösztönzött a költséges felkészülésre. A betegeknek közeli kezelőhelyek kellenek, hiszen a beadás után 28 napig a centrum közelében kell maradniuk. Egy kaposvári beteg debreceni utazása vagy a külföldi vizsgálat, befogadónyilatkozat, engedélyezés és többhetes kint tartózkodás súlyos teher. Hosszabb távon 10 kezelőcentrumra és 1 hazai gyártóközpontra volna szükség.

Mivel a CAR-T akkor kerül szóba, amikor más kezelések már kudarcot vallottak, miközben a beteg állapota hetek alatt romolhat, hónapok helyett napok alatt kellene dönteni. A technológia csak akkor jelent valódi esélyt, ha a beteg időben megkapja.

(Borítókép: A CAR-T sajtóeseménye. Fotó: Eördögh Lola)